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    IC50: 6 nM (EGFR); 45.7 nM (ERBB2); 73.7 nM (ERBB4)

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR；erb b-1；人類(lèi)的HER1)是細(xì)胞外蛋白配體的表皮生長(zhǎng)因子家族(EGF家族)成員的細(xì)胞表面受體。表皮生長(zhǎng)因子受體是ErbB受體家族的成員，ErbB受體家族是四種密切相關(guān)的受體酪氨酸激酶的亞家族:EGFR (ErbB-1)、HER2/c-neu (ErbB-2)、Her 3 (ErbB-3)和Her 4 (ErbB-4)。影響EGFR表達(dá)或活性的突變可能導(dǎo)致癌癥。Dacomitinib (PF-00299804)是一種不可逆的小分子pan-HER抑制劑。

體外:達(dá)科替尼降低了HER2、EGFR、HER4、AKT和ERKin大多數(shù)敏感品系的磷酸化。Dacomitinib通過(guò)聯(lián)合G0-G1阻滯和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮其抗增殖作用。Dacomitinib抑制了幾個(gè)HER2擴(kuò)增細(xì)胞系的新生生長(zhǎng)，并獲得了對(duì)曲妥珠單抗的耐藥性。Dacomitinib在對(duì)拉帕替尼獲得性耐藥的細(xì)胞系中保持高活性。這項(xiàng)研究確定了HER2擴(kuò)增的乳腺癌細(xì)胞系對(duì)dacomitinib的抗增殖作用最敏感，并為其在對(duì)曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥的HER2擴(kuò)增的乳腺癌中的臨床試驗(yàn)提供了強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)[1]。

體內(nèi):為了評(píng)估PF00299804的體內(nèi)功效，作者使用HCC827 GFP和HCC827 Del/T790M細(xì)胞在nu/nu小鼠中產(chǎn)生異種移植物，并用PF00299804治療小鼠。PF00299804有效抑制HCC827 GFP異種移植物的生長(zhǎng)。PF00299804治療在抑制該異種移植物模型的生長(zhǎng)方面比吉非替尼有效得多。因此，這些臨床前模型表明，PF00299804可能對(duì)通過(guò)在EGFR獲得T790M突變而對(duì)吉非替尼或厄洛替尼產(chǎn)生耐藥性的肺癌非常有效[2]。

臨床試驗(yàn):Dacomitinib (PF-00299804)是輝瑞公司正在開(kāi)發(fā)的用于治療非小細(xì)胞肺癌的實(shí)驗(yàn)性候選藥物。它是EGFR的選擇性和不可逆抑制劑。Dacomitinib已經(jīng)進(jìn)入了幾個(gè)三期臨床試驗(yàn)。第一次試驗(yàn)的結(jié)果令人失望，沒(méi)有達(dá)到研究目標(biāo)。其他三期試驗(yàn)正在進(jìn)行中

產(chǎn)品性質(zhì)：

Cas No.：1110813-31-4

別名：達(dá)克替尼; PF-00299804; PF-299804

化學(xué)名：(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-enamide

Canonical SMILES：COC1=C(C=C2C(=C1)N=CN=C2NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)NC(=O)C=CCN4CCCCC4

分子式：C24H25ClFN5O2

分子量：469.94

溶解度：≥ 23.5mg/mL in DMSO, ≥ 8.76 mg/mL in EtOH with ultrasonic and warming

儲(chǔ)存條件：Store at -20°C

注意事項(xiàng)：

為了您的安全和健康，請(qǐng)穿實(shí)驗(yàn)服并戴一次性手套操作。

References:

[1] Kalous O, Conklin D, Desai AJ, O'Brien NA, Ginther C, Anderson L, Cohen DJ, Britten CD, Taylor I, Christensen JG, Slamon DJ, Finn RS.  Dacomitinib (PF-00299804), an irreversible Pan-HER inhibitor, inhibits proliferation of HER2-amplified breast cancer cell lines resistant to trastuzumab and lapatinib. Mol Cancer Ther. 2012;11(9):1978-87.

[2] Engelman JA, Zejnullahu K, Gale CM, Lifshits E, Gonzales AJ, Shimamura T, Zhao F, Vincent PW, Naumov GN, Bradner JE, Althaus IW, Gandhi L, Shapiro GI, Nelson JM, Heymach JV, Meyerson M, Wong KK, Jfinne PA.  PF00299804, an irreversible pan-ERBB inhibitor, is effective in lung cancer models with EGFR and ERBB2 mutations that are resistant to gefitinib. Cancer Res. 2007;67(24):11924-32.